Statistical methods for the structural analysis of highly flexible proteins
Méthodes statistiques pour l'analyse structurale des protéines hautement flexibles
Résumé
The recognition of the functional relevance of disordered proteins has brought about a paradigm shift in Structural Biology. With the advancement of simulation methods and generative models, the scientific community now has access to atomic-resolution conformational ensembles of a large number of systems. However, the structural analysis of these objects cannot be carried out using the same techniques employed in the study of rigid/globular proteins. Their intrinsically probabilistic nature demands the move to a perspective that places statistics as a fundamental prism for understanding the sequence-structure relationship. In this thesis, we present statistical tools for the characterization and comparison, at both local and global scales, of ensembles of highly flexible proteins. The general strategy consists of defining probability distributions that accurately capture the structural variability of the ensembles, and then employing advanced statistical techniques to appropriately characterize and compare these descriptors. In some cases, the absence of tools well-adapted to the problem will lead us to the definition of new statistical methods that will be useful from a more general standpoint. The first part of the thesis focuses on the local structural analysis. In Chapter 2, we demonstrate the interdependence of the influences of neighboring amino acids on the local protein structure. Then, in Chapter 3, we use Optimal Transport theory to define two-sample goodness-of-fit tests for measures on the two-dimensional flat torus, where the probability distributions that describe the protein local structure are supported. These tools are applied in Chapter 4 to assess the effect of the translated codon on the local backbone conformation. The second part of the manuscript addresses global structural analysis. In Chapter 5 we present WASCO, a tool for comparing ensembles of disordered proteins based on the Wasserstein distance. In Chapter 6, we provide statistical guarantees for classical conformational clustering methods commonly used to characterize ensembles. More precisely, we extend the theory of post-clustering inference when observations and variables exhibit arbitrary dependency structures. Finally, we conclude by introducing WARIO in Chapter 7, an ensemble characterization method that generalizes contact maps to the framework of flexible proteins, incorporating advanced clustering techniques that unravel the variability of residue-residue interactions. The methods presented in this thesis are developed with mathematical rigor and aim to provide statistical guarantees whenever possible. Their implementation has been made available to the community through open-source software, also ensuring the reproducibility of the presented results.
A reconnaissance de la pertinence fonctionnelle des protéines désordonnées a entraîné un changement de paradigme en biologie structurale. Avec les progrès des méthodes de simulation et des modèles génératifs, la communauté scientifique a désormais accès à des ensembles conformationnels à résolution atomique d'un grand nombre de systèmes. Cependant, l'analyse structurale de ces objets ne peut pas être réalisée en utilisant les mêmes techniques que celles employées dans l'étude des protéines rigides ou globulaires. Leur nature intrinsèquement probabiliste exige l'adoption d'une perspective plaçant la statistique comme un prisme fondamental pour comprendre la relation séquence-structure. Dans cette thèse, nous présentons des outils statistiques pour la caractérisation et la comparaison, à la fois à l'échelle locale et globale, d'ensembles de protéines hautement flexibles. La stratégie générale consiste à définir des distributions de probabilité qui capturent avec précision la variabilité structurale des ensembles, puis à utiliser des techniques statistiques avancées pour caractériser et comparer de manière appropriée ces descripteurs. Dans certains cas, l'absence d'outils bien adaptés au problème nous amènera à définir de nouvelles méthodes statistiques qui seront utiles d'un point de vue plus général. La première partie de la thèse se concentre sur l'analyse structurale locale. Dans le chapitre 2, nous démontrons l'interdépendance des influences des acides aminés voisins sur la structure protéique locale. Ensuite, dans le chapitre 3, nous utilisons la théorie du Transport Optimal pour définir des tests d'homogénéité à deux échantillons pour des mesures sur le tore plat bidimensionnel, où sont supportées les distributions de probabilité décrivant la structure locale des protéines. Ces outils sont appliqués dans le chapitre 4 pour évaluer l'effet du codon traduit sur la conformation locale. La deuxième partie du manuscrit aborde l'analyse structurale globale. Dans le chapitre 5, nous présentons WASCO, un outil pour comparer des ensembles de protéines désordonnées basé sur la distance de Wasserstein. Dans le chapitre 6, nous fournissons des garanties statistiques pour des méthodes classiques de regroupement conformationnel couramment utilisées pour caractériser des ensembles. Plus précisément, nous étendons la théorie de l'inférence après regroupement lorsque les observations et les variables présentent des structures de dépendance arbitraires. Enfin, nous concluons en introduisant WARIO dans le chapitre 7, une méthode de caractérisation des ensembles qui généralise les cartes de contact au cadre des protéines flexibles, en incorporant des techniques de regroupement avancées qui dévoilent la variabilité des interactions résidu-résidu. Les méthodes présentées dans cette thèse sont développées avec rigueur mathématique et visent à fournir des garanties statistiques chaque fois que cela est possible. Leur implémentation a été rendue disponible à la communauté sous forme de logiciel open-source, assurant également la reproductibilité des résultats présentés.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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